非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver,NAFL）是一类肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史（摄入酒精量<40g/周）的临床病理综合征。近年来，NAFL的发病率逐年升高，并被认为是隐原性肝硬化的主要原因之一，它包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化四种病理类型，因此NAFL的积极防治可阻止慢性肝病的进展，改善NAFL患者的预后。本文即对其治疗现状加以综述。

大量研究证实NAFL与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征有密切关系，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现[1、2、3]。由于代谢综合征极易并发动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而这些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治疗更为重要，因此应从整体出发，加强原发基础疾病及其合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝常可自行缓解。

肥胖是NAFL最常见的危险因素，重度肥胖的NAFL（体重指数大于35kg/m2）病人中25％患有NASH，而其中有42％可进展为纤维化，而且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗[2]。因此，减肥是防治肥胖性脂肪肝必不可少的手段。

节制饮食、增加运动和修正不良行为是减肥的基本方法,也是预防和控制NAFL进展的重要措施。对于大多数病情较轻的肥胖性NAFL病人经上述治疗后，在体重减轻的同时，胰岛素敏感性改善，血清转氨酶下降，肝脂肪变程度减轻[4]。而中重度肥胖症患者需根据其具体情况制定切实可行的减肥计划，避免过度节食等减肥措施导致体重下降过快（每月体重下降超过5kg或超过标准体重的10%），其原因在于减肥虽可改善肝内脂肪浸润，但易引起体重反跳，且由于体内脂肪分解过快，反而诱发或加剧肝脏的炎症浸润或纤维化。对空-回肠旁路手术治疗肥胖症后体重显著下降的个体，给予营养支持治疗似可阻止NAFL快速进展。

近年研究发现，脂肪组织可分泌瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）等一系列肽类激素，调节脂肪代谢、摄食行为及胰岛素敏感性，并可维持能量的平衡[5]。

瘦素是一种由白色脂肪产生的脂源性激素，ob/ob小鼠因遗传性瘦素缺乏而易患肥胖，同时伴有胰岛素抵抗、高脂血症，乃至脂肪肝。补充瘦素后的小鼠体重明显下降，高胰岛素血症、胰岛素抵抗和脂肪肝等症亦同时消失[6]。但研究发现，肥胖病人及部分NASH病人血清瘦素水平明显升高，故此推断，这部分病人体内存在瘦素抵抗，这种高水平的内源性瘦素不仅无助于肥胖病人的体重控制，还可引起胰岛素抵抗，刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素－6、－12（IL-6、IL-12），促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚，从而使单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化[7、8]。因此，关于瘦素对于肥胖及NASH的作用，还有待于更进一步的研究。

脂联素也是一种脂源性激素，在肥胖、2型糖尿病的动物模型或病人血浆中，脂联素水平明显下降。补充生理剂量的脂联素可降低血糖、三酰甘油及游离脂肪酸的水平，明显改善胰岛素抵抗，而与瘦素合用时可使胰岛素抵抗完全逆转[5]。但目前尚无该药用于治疗合并肥胖、2型糖尿病的NASH的报道。

胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导致脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFL的发展；反之NAFL又可加剧胰岛素抵抗[2]，从而形成恶性循环。因此，提高胰岛素敏感性理论上可阻止NASH进展。

二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-α表达，减少肝脏脂肪蓄积及ATP耗竭；改善伴有胰岛素抵抗的ob/ob小鼠所发生的肝肿大、脂肪化及转氨酶异常，逆转脂肪肝[9]。20例NASH病人服用二甲双胍（1.5g/d）4个月后，肝体积均缩小、转氨酶水平降低间接反应了肝脂肪化及炎症程度的下降，但其中有6例出现血清乳酸升高，且有1例超出正常范围（>2mmol/L）[10]。尽管由于二甲双胍半衰期较短、对肝脏代谢影响较小，且试验样本量小、治疗持续时间短，目前尚无发生乳酸酸中毒的报道，但对于NAFLD伴有肝功能损害的患者，服药期间应密切监测其血中的乳酸盐浓度。

噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinedione,TZDs）是一类新型降糖药（包括Troglitazone、Rosiglitazone、Pioglitazone），可提高胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF-α活性、调节血糖及游离脂肪酸水平。10例经肝活检证实为NASH病人在Troglitazone服用6个月后，有70％的病人血清转氨酶恢复正常，但肝组织学检查仍表现为持续性脂肪性肝炎，电子显微镜检查示线]。但部分病人应用该药后出现严重的肝功能损害而被迫进行肝移植，因此，目前该药在美国已停止应用[12]。此外，近期还发现，Pioglitazone也可导致肝损伤[13]，因此，对该类药的疗效及安全性，还需进行进一步的临床评价。

据统计，20%-81%的NASH病人同时合并有高脂血症[14]，而并存的血脂紊乱又是NAFL进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。但由于许多降血脂药可促使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而可能促进脂质在肝内的蓄积，并进一步损害肝功能。因此，对NASH病人是否应用降血脂药物仍有争论。目前临床上用于高脂血症性脂肪肝的降血脂药物有以下两类：

1、 苯氧乙酸类药物：该类药物可促进脂肪酶的活性，降低造模大鼠肝脏中的三酰甘油含量。但实验研究发现，苯扎贝特并不能减轻高脂饮食饲养大鼠脂肪肝，部分大鼠肝内脂质含量甚至呈增加趋势[15]。NASH病人在应用氯贝丁酯(2g/d) 治疗1年后，其肝功能检查、脂肪化程度、炎症或纤维化均无明显变化[16]。最近，有学者应用吉非罗齐治疗46例NASH病人，发现血清转氨酶水平明显下降，并可增加三酰甘油排泄、减少脂肪组织动员从而改善肝内脂肪积聚[17]。

2、 HMG-CoA还原酶抑制剂：主要包括洛伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁、氟伐他丁等。该类药物能抑制肝内胆固醇的合成，对血浆三酰甘油也有一定降低作用,其中普伐他汀可显著降低高脂饮食家兔的血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善，但光镜下未见肝组织脂肪变程度下降 [18]。

尽管大多降血脂药物具有肝毒性，如可导致胆汁郁积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等，但Keith认为，降血脂药所引起的血清转氨酶升高是血清胆固醇下降所致的药效学特征，而非药物的毒性作用，且持续应用一段时间后多可恢复正常 [19]。2000年10月Laurin J在国际脂肪性肝炎研讨会上认为至今尚无降血脂药物对肝内脂肪沉积本身有减轻作用的证据。因此，目前认为不伴有高脂血症的NAFL，原则上不用降血脂药物，伴有高脂血症者在综合治疗的基础上可应用降血脂药物，但需适当减量和监测肝功能，必要时联用保肝药物。

尽管肥胖、2型糖尿病、高脂血症与脂肪肝关系密切，通过治疗上述基础疾病有助于阻止NAFL的进展。但快速减肥有时反而导致肝内炎症、坏死和纤维化加剧，而单纯依靠控制血脂和血糖等措施亦很难逆转NAFL。因此，对于合并肝损害的NAFL病例（主要为NASH），必需在综合治疗基础上加用去脂保肝抗氧化类药物，以阻止慢性肝病进展。不能减重或不能长期维持体重减轻的大多数肥胖者以及缺乏相关危险因素的NAFL病例，针对肝病的药物治疗可能特别重要。

脂质代谢障碍引起大量脂肪积聚于肝脏，当超过肝脏的代谢能力时引起肝脂肪化，这是脂肪肝形成的“第一次打击”，脂肪变性的肝脏可给活性氧/脂质过氧化提供足够的反应底物，因此脂肪肝较正常肝脏更易发生脂质过氧化损伤[20]，而通过熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic,UDCA）、吉非罗齐等药物减少肝脏脂质含量可能有助于NAFL的防治。

UDCA是鹅脱氧胆酸的异构体，可改善胆流、增加胆汁中脂质的分泌、稳定细胞膜、保护肝细胞功能、抗凋亡及免疫调节。应用UDCA(10mg/kg/d)治疗13例NASH病人6个月，结果发现肝功能酶学指标及肝脂肪化程度较氯贝丁酯对照组（n=13）明显改善[21]。而31例转氨酶异常、B超示“明亮肝”的肥胖儿童应用UDCA联合饮食控制的疗效并不优于单纯节食组[22]。范建高等通过动物实验证实，在不控制热卡摄入情况下，UDCA对NASH的治疗效果有限，但其可增强低热卡饮食对NASH的防治效果 [23]。

如前所述，只有部分单纯性脂肪肝可发生炎症、坏死及纤维化，故认为在脂肪肝发展过程中存在“第二次打击”――氧化应激及脂质过氧化，脂质过氧化可直接损伤肝细胞膜，且可促进肝纤维化的形成[20]。因此抑制氧化应激及脂质过氧化可阻止NASH的进一步发展。

维生素A、C、E及β－胡萝卜素均为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化、参与肝脂肪代谢、保护肝细胞、阻制单核细胞和/或库普弗细胞过度表达TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8及肝胶原蛋白α1基因。Strauss等研究发现，肥胖儿童血中维生素E、β－胡萝卜素水平明显低于正常体重儿童[24]。因此，补充维生素A、C、E及β－胡萝卜素似有助于NASH的治疗。给12例肝活检证实为NASH的病人应用维生素E治疗1年后发现在血清转氨酶、肝组织学明显改善的同时，血清转化生长因子显著降低，说明维生素E还可抑制纤维化的发展[25]。而11例NASH儿童在补充维生素E后虽然肝功能指标有所改善，但B超示肝组织学无明显变化，且在停药后转氨酶恢复治疗前水平[26]。另外，维生素A、E均属于脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此，对于其疗效及安全性，尚需进一步观察。

还原型谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，可对抗自由基的攻击、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜；恢复肝脏内各种酶的活性；保护机体免受外源性有毒物质的损害；促进肝脏的合成功能；激活胆酸活性，促进胆酸的排泄。因此，可用于各种原因所致的肝损伤，包括脂肪肝、脂肪性肝炎等[27]。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）是GSH的前体物质，可增加肝细胞内GSH含量，从而起到抗氧化、保护肝细胞膜的作用。Gulbahar等给11个NASH病人应用N-乙酰半胱氨酸治疗3个月可明显改善血清转氨酶水平，但由于未行肝活检，故尚不了解NAC对肝组织学的影响[28]。

磷脂酰胆碱（卵磷脂、必需磷脂）是细胞膜的重要组成部分，其含量及比例决定了细胞膜的稳定性，且可修复已损伤的肝细胞膜。胆碱、蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸为形成卵磷脂的重要物质，且可参与脂蛋白代谢，肝内脂肪酸氧化，促进GSH、牛磺酸、半胱氨酸、辅酶A的合成，起到保肝、去脂、抗氧化的作用。

临床实验表明，胆碱和/或蛋氨酸缺乏可形成脂肪肝，补充胆碱或蛋氨酸后可使肝脂肪化程度明显减轻[29]，而Vandana研究29例NASH病人发现其体内游离性或磷脂结合性胆碱浓度与其肝损伤的临床、生化及组织学指标无关[30]。事实上，人类一般不会缺乏胆碱，慢性肝病患者很少亦缺乏蛋氨酸，故认为胆碱、蛋氨酸只适用于严重营养不良和长期接受静脉高能营养治疗的患者。甜菜碱（Betaine）是体内唯一可替代叶酸或S－腺苷蛋氨酸作为甲基供体，参与蛋氨酸循环及卵磷脂合成的物质。15例NASH病人口服甜菜碱1年后血清转氨酶恢复正常，肝脂肪化、炎症及纤维化程度明显改善，且其耐受性好、副作用轻微[31]。最近一项包括191例NASH患者的随机双盲安慰剂对照的甜菜碱治疗试验，结果发现治疗8周后，肝功能酶学指标及肝肿大和脂肪肝程度均有明显改善，且药物耐受性好、副作用轻微[32]。

牛磺酸具有维持渗透压、稳定细胞膜、调节细胞内钙平衡、抗脂质过氧化等多种生物学效应，可防止高脂血症诱发的原代培养大鼠肝细胞的脂肪变性，减少食物中三酰甘油、胆固醇的吸收，促进肝微粒体代谢酶活性，从而防止高脂饮食引起的肝脂肪变性。动物实验证实牛磺酸可完全逆转酒精所致的肝脂肪化，降低脂质过氧化[33]。10例经CT证实为脂肪肝的单纯性肥胖患儿在口服牛磺酸后血清谷丙转氨酶水平下降，体重控制满意者效果尤为明显[34]。

水飞蓟素是从蓟类植物中提取的一组黄碱素类物质的总称，具有保护肝细胞膜、对抗自由基和脂质过氧化、刺激蛋白质合成以及促进损伤后肝细胞再生等作用。应用水飞蓟素治疗NASH病人1年可使其肝功能明显改善、生存率提高，而副反应较少，仅有部分病人出现恶心、上腹部不适、关节痛、搔痒、风疹及头痛等症状[35]。

有研究发现，大多数NASH病人伴有HFE(hemochromatosis gene)Cys282Tyr变异,血清铁蛋白浓度升高，且与血糖、血胰岛素浓度及胰岛素抵抗的严重程度正相关；同时，肝内铁含量的增加，可促使NASH发展为肝纤维化[36、37]。而Younossi等则认为NAFL病人肝内无过多的铁积聚，且铁与NAFL的进展无关[38]，但由于普通人群中有6.7％可发生Cys282Tyr变异，因此认为可能存在抽样误差。尽管对于铁在NASH产生和发展过程中的作用尚存在争议，但临床研究证实定期换血治疗在降低铁蛋白浓度的同时，可提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐量、降低转氨酶水平[37、39]，因此也可作为一项治疗选择。

Wigg等研究了22例NASH病人与23例对照者发现，有50％NASH病人存在小肠细菌过度生长，TNF-α水平也明显升高[40]；遗传性脂肪变性的肥胖小鼠对脂多糖所致的肝损伤较敏感，库普弗细胞的吞噬活性降低[41]；而应用甲硝唑、多粘菌素可预防空回肠手术的肥胖病人NAFL的发展[42],以上均支持内毒素对NASH的作用。因此，认为服用抗生素、乳酸杆菌等对肠道进行净化、应用抗TNF-α抗体及TNF-α受体拮抗剂等抑制TNF-α活性对治疗NASH是有效的。

当NASH发展至晚期肝硬化时，进行原位肝移植是唯一可行的方法。但临床发现NASH病人病人在移植后又发生肝脂肪化，部分甚至出现NASH复发[43、44]。其原因仍不明确，考虑系由于持续性高三酰甘油血症、糖尿病及应用激素治疗等引起的。

目前，对于NAFLD的发生及其发展为NASH或纤维化的机制仍未完全了解，但由于NAFLD病人多同时伴有肥胖、高脂血症、2型糖尿病等代谢综合症，因此对于其防治贵在去除病因及诱因，如适度减肥、适当控制血糖及血脂。在此基础上可辅以适当的药物治疗，尽管UDCA、甜菜碱、维生素E、N-乙酰半胱氨酸等药物前景较好，仍需进行大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究以明确其疗效、应用剂量及其副作用。对于并发晚期肝硬化的病人，肝移植是唯一有效的治疗手段。

15. 范建高,曾民德,李继强,等.苯扎贝特对大鼠高脂饮食诱发肥胖性脂肪肝形成的影响.中华肝脏病杂志,1997,5(3):174

23. 范建高,钟岚,王国良,等.熊去氧胆酸对节制饮食防治大鼠肥胖高脂血症性脂肪性肝炎的影响.中华肝脏病杂志, 2002;10(1):43-45

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