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胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的发病机制，它与肥胖症，高胰岛素血症，脂质异常血症，糖耐量异常，以及高血压的发生发展有密切的关系，现认为，胰岛素抵抗是上述疾病共同的病理生理基础。胰岛素抵抗指胰岛素刺激的葡萄糖利用能力下降，此时，不仅糖的代谢出现异常，还会发生严重的脂质代谢紊乱，常见的脂代谢异常有甘油三酯（TG），游离脂肪酸（FFA），富含甘油三酯的脂蛋白（VLDL，CM，IDL）水平升高，而低密度脂蛋白（LDL）升高不明显，但易形成小而致密的B型LDL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降。但迄今为止，胰岛素抵抗与脂代谢紊乱的关系尚不明确。本文即对此问题目前的研究进展及可能的机制作一综述。
在胰岛素抵抗情况下，VLDL的分泌明显增加，其增加的机制不明，但与多种因素有关。许多文献报道，FFA在此过程中发挥着重要的调节作用。正常情况下，体内胰岛素发挥其抗脂解作用或应用抗脂解药物时，血浆非酯化游离脂肪酸（NEFA）保持稳定， VLDL的合成与分泌减少，使血中VLDL水平下降；同时胰岛素可对进食后VLDL代谢有调节作用[1]。当发生胰岛素抵抗时，胰岛素的抗脂解作用减弱，血中FFA升高，导致肝脏FFA流量增加，加速了VLDL-TG合成。另外，Chanqiz等[2]在一种新型的胰岛素抵抗动物模型中发现，VLDL-TG合成与分泌增加还伴随着VLDL-ApoB分泌成倍的增加（4.6倍），同时发现ApoB的稳定性增加，清除率下降，而ApoB是VLDL装配及分泌的限制性因素；用免疫印记分析法还发现线粒体中甘油三酯转运蛋白（MTP，一种影响VLDL装配的关键酶）在肝细胞中水平升高2.1倍，故认为肝中VLDL生成增加还可能与胰岛素抵抗状态下ApoB的过度表达或稳定性增加以及MTP表达增多有关[2]。除上述因素以外，在OLETF大鼠（一种2型糖尿病模型，6周时出现腹型肥胖，12周时出现胰岛素抵抗）中发现，当出现胰岛素抵抗时，TG合成的限速酶肝脏脂酰辅酶A活性及其mRNA水平升高，导致TG水平升高，VLDL的合成及装配随之增加[3]。
同时发现，胰岛素抵抗状态下，VLDL在血浆中半衰期延长，清除率下降，这可能是由于介导VLDL降解的脂蛋白脂酶（LPL）对胰岛素的反应减弱，LPL活性下降，导致VLDL的降解减少。但另有研究发现，在胰岛素抵抗与非胰岛素抵抗人群中，LPL及HDL活性未见明显改变，但体内TG的动力学资料仍证实脂解速率有延迟[4]，其发生机制还在进一步探讨中。
VLDL受体近年来已颇受重视，其可与含ApoE的脂蛋白如VLDL、CM等结合，但不结合LDL。其主要存在于骨骼肌、脂肪组织、心脏和肝脏，其组织特异性说明其在富含TG的脂蛋白向外周转运过程中发挥重要作用，但近年来已有研究证实VLDL受体基因与胰岛素抵抗无相关性[5]
乳糜微粒（CM）将小肠吸收的TG运送至血液，经毛细血管床的脂蛋白脂酶（LPL）水解，形成CM残留微粒，通过apoE介导与肝细胞膜上的LDL受体结合而被清除。而在胰岛素抵抗状态下，富含TG的乳糜微粒水平升高。前文曾述及，胰岛素抵抗时，LPL水解能力未下降，但TG高峰的延迟及TG曲线下面积增加说明从CM经由LPL水解向残余微粒的转化是异常的［6］。另一方面，胰岛素是LDL受体表达的有效的刺激因子，胰岛素抵抗时LDL受体表达下降，导致CM残余微粒的聚集［7］。
在体外试验［8］中还发现apoCIII可抑制LPL活性及残余脂蛋白微粒的摄取，而胰岛素可通过作用于启动子区域的胰岛素反应作用元件序列，使apoCIII基因的转录翻译下调。同时还发现apoCIII水平与血浆甘油三酯水平呈正相关性［9］。因此在胰岛素抵抗状态下，胰岛素作用减弱，apoCIII水平升高，导致高TG血症及血中CM残余微粒的增加。
理论上讲在胰岛素抵抗状态下，CM残留脂蛋白微粒升高，可竞争性的与LDL受体结合，从而影响LDL的清除，使LDL水平升高。但目前，尚未发现胰岛素抵抗与LDL血浆水平有关。但是，有研究结果表明，胰岛素抵抗与颗粒变小、密度升高即“小而致密的LDL”水平升高有强相关性[10]，可能存在以下机制介导[11]：（1）胰岛素抵抗状态下，VLDL-TG分泌增多，从而刺激LDL中心的胆固醇酯（CE）与VLDL中心的TG发生交换，而在2型糖尿病人中， 肝脂肪酶（HL）活性是升高的，因此富含TG的LDL在HL的分解代谢下形成小而致密的LDL。（2）LDL是由VLDL在脂蛋白脂酶（LPL）水解而来，而在胰岛素抵抗状态下VLDL微粒是不均匀的，VLDL的代谢导致了小而致密的LDL微粒的形成。
Ardreas等[12]研究发现胰岛素抵抗状态下，LDL颗粒大小与前胰岛素原呈负相关，而前胰岛素原与胰岛素比例升高与细胞功能缺陷有关，故认为完整的细胞功能是调节LDL大小的关键因素。虽然研究发现LDL亚型与高TG血症，低HDL-c水平，空腹及餐后2小时胰岛素水平有关。但经多因素分析后认为只有高TG血症及低HDL-c水平是与LDL大小最相关的因素，而胰岛素抵抗可改变脂质与LDL大小的相关性[13]。
4．1 胰岛素抵抗状态下，LPL活性下降，VLDL及CM降解减少，阻止了磷脂与ApoAI、ApoAII向HDL转运，影响HDL的成熟。但目前研究发现，在注射肝素后，LPL活性与胰岛素敏感性无关，故LPL活性与HDL-c无独立相关性，但这并不排除LPL与HL对HDL代谢的共同影响。事实上，LPL/HL的比值是HDL-c水平的决定因素。在胰岛素抵抗状态下，LPL/HL明显下降［14］，此时LPL活性相对下降、HL活性相对升高，最终导致HDL-c生成减少，降解增加，HDL-c水平的下降。
4．2 胰岛素抵抗状态下，血浆的甘油三酯水平升高，导致胆固醇酯转运蛋白（CETP）活性升高［14］，使HDL核心CE与VLDL核心TG发生交换，使得HDL-c下降。同时磷脂转运蛋白（PLTP）在胰岛素抵抗时活性也升高，它可提高CETP介导的CE转运［15］。
4．3 胰岛素抵抗状态下，肝脏合成ApoAI减少，近来也有报道ApoAI在富含TG的HDL颗粒中清除率增加［16］，导致低ApoAI水平，而ApoAI是血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的激活剂，故LCAT活性下降，影响HDL的形成。
目前研究发现，游离脂肪酸（FFA）的代谢异常在胰岛素抵抗的发病过程中起着非常重要的作用。20世纪80年代Randle at al首先提出了经典的葡萄糖-脂肪酸循环［17］：血中游离脂肪酸浓度升高，肌肉利用FFA增加，导致肌肉内乙酰辅酶A（coA）及柠檬酸含量增加，乙酰coA可抑制丙酮酸脱氢酶，柠檬酸可抑制磷酸果糖激酶-1，从而降低了葡萄糖的氧化。以后的研究进一步证实了FFA水平升高可抑制胰岛素介导的肌肉及肝脏组织对葡萄糖的摄取，但发生于脂肪灌注4小时后［18］，机制可能是FFA抑制了葡萄糖的转运和磷酸化以及肌肉糖原合成［19］。同时FFA可抑制肝脏对胰岛素的清除，这可能由于FFA及FFA的氧化产物增加了肝脏细胞胰岛素受体的内化速率以及降低了受体重循环速率来减少细胞表面受体数量［20］，导致高胰岛素血症。这种FFA升高导致的胰岛素抵抗在机体缺乏葡萄糖的情况下如饥饿，长时间运动起着重要的作用，这有利于保存葡萄糖以供给中枢神经系统。但在肥胖者，这种作用依然存在，但却造成了有害的作用。
其次，体外试验发现FFA升高可促进肝糖异生，主要与FFAβ氧化产生的ATP和NADH以及乙酰CoA增多使丙酮酸羧化酶活性增高有关，但在体内试验未得到明确的证实，因应用降低血浆中FFA的药物如尼烟酸，阿西莫斯等，可使肝糖生成（HGP）或减少［21］，或增多［22］，或不变［23］。
近年来研究认为FFA对胰岛素信号传递通路可能有影响，其导致的胰岛素刺激的葡萄糖代谢下降可能与以下因素有关［24］：1.胰岛素刺激的胰岛素受体底物-1（IRS-1）相关的磷酸肌醇-3激酶（PI3K）活性下降。2.胰岛素刺激的IRS酪氨酸磷酸化减弱。3.膜结合的有活性的蛋白激酶C-θ（PKC-θ）活性的升高。因此综上所述，FFA升高时，组织细胞内长链脂酰coA增加，导致二酰甘油浓度升高，而二酰甘油可能是PKC-θ的激活剂［25］，PKC-θ激活后可诱导肌肉IRS-1与肝脏IRS-2丝氨酸的磷酸化，干扰其酪氨酸磷酸化，导致PI3K活性下降，而PI3K是胰岛素信号传导的重要介质，在胰岛素刺激的葡萄糖转运及糖原合成方面发挥者重要作用。
LPL在富含TG的脂蛋白代谢中发挥着关键的作用。现已普遍认为在胰岛素缺乏的状态下，LPL活性下降，但在胰岛素抵抗的状态下LPL活性改变还没有定论。有研究发现胰岛素抵抗越明显，注射肝素后血浆LPL活性及脂肪组织中LPLmRNA水平越低［26］，而组织中的TG含量则明显升高。目前研究已证实骨骼肌，肝脏及胰腺中TG含量增多与胰岛素抵抗有强相关性。Jason.K等［27］利用转基因的方法，使得LPL基因在老鼠骨骼肌与肝脏上特异性的表达，结果发现：肌肉及肝脏LPL过度表达可分别导致肌肉与肝脏组织的胰岛素抵抗，其组织中TG含量高出正常对照组3-4倍，并认为LPL过度表达所引起的胰岛素作用缺陷发生于胰岛素信号传导通路上胰岛素受体底物水平（IRS-1，IRS-2）。
综上所述，胰岛素抵抗与脂质代谢紊乱具有重要的关系，两者相互影响，相辅相成。严重的脂质代谢紊乱可加重原发病，促进疾病并发症的出现和发展，因此进一步研究两者之间的相互作用，控制胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，对于糖尿病及相关疾病的治疗意义十分重大。
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