儿童铅中毒的临床防治


美国CDC(国家疾病控制中心)的“儿童铅中毒指南”指出,血铅水平超过或等于10ug/dl,无论是否有相应的临床症状、体症及其他血液生化变化即可诊断为铅中毒,并且把儿童的血铅水平分为五级,用以表示不同的铅负荷状态

无论是症状性的儿童铅中毒还是无症状的亚临床性铅中毒,其基本病理生理过程均涉及神经系统、血液系统、心血管系统、泌尿系统、免疫系统和内分泌系统等。铅对机体的毒性作用是零阈值的,即任何水平的血铅均可造成一定的机体损害。个体之间对铅毒性作用的易感性也有很大的差别。因儿童铅中毒多无明显的铅接触史,目前诊断主要依据:

《新英格兰医学杂志》的一份研究报告指出,儿童体内低含量的铅,也会导致终身的问题,例如严重的阅读、学习障碍,眼手协调差、生长缓慢,以及反应迟钝。体内高含量铅与多动症、行为问题及未成年犯罪有关。鉴于铅污染的严重性,以及铅损伤的不可逆性。中国儿童保健学会于2000年的治疗指南,规定了进行驱铅治疗的血铅水平:凡血铅水平不为零者,皆应接受驱铅治疗。

驱铅治疗包括用螯合物的药物治疗和驱铅保健食品/饮品的非药物治疗。螯合物治疗已有规范的原则和方法,需要住院由医师进行处置,适用于重度铅中毒(Ⅳ级以上)。轻度和中度铅中毒可以是驱铅保健食品/饮品非药物治疗的适应症。驱铅保健食品/饮品的非药物治疗是儿科临床保健对铅损害进行干预的一个重要手段。

对有驱铅治疗指征的儿童,驱铅能明显降低机体内的铅负荷量,并防止进一步铅毒性作用的产生。但对驱铅治疗是否对已经产生的毒性作用有逆转的作用,则仍有不同意见。研究发现,驱铅后随着血铅水平下降,EP和ALAD等血液生化示标随即改善。铅毒性作用所致的维生素D3活力的下降,也随着驱铅治疗而恢复。铅对促甲状腺素和生长激素的抑制作用,也在血铅水平下降到40ug/dl以下时恢复。Ruff等对154例13~87月龄的铅中毒患儿进行驱铅治疗前后的智能发育研究,发现在经CaNa2EDTA驱铅治疗后6个月,儿童于血铅水平回落的同时,在蓓蕾儿童发育量表和斯丹福-比内发育量表上的得分也有回升,大约血铅水平每下降0.3 ug/dl,发育商或智商上升1分。但也有研究认为,一次驱铅治疗只能排出机体总铅负荷的约2%,并且,驱铅治疗到底能从脑组织中清除多少铅还尚不清楚。

驱铅治疗能防止铅毒性作用的进一步发展,对这一点绝无异议。患儿的年龄越小,进行驱铅的意义也越大。一方面,年幼儿童铅暴露时间短,在骨储存池中的铅量也相对较小,这样使得每一疗程从机体中排出铅的相对量较大(可能占总铅量的30%,甚至更多)。另一方面,发育中的中枢神经系统较发育完善的大脑对铅的神经毒性作用有大的恢复潜力,使发育损害随血铅下降恢复的可能性更大。

考虑到驱铅试验步骤复杂、费钱费时,也有人提议对血铅水平在25-45ug/dl的铅中毒患儿,不根据血铅水平来决定是否进行驱铅治疗,而是根据以下标准衡量:(1)有其他反映铅毒性作用的生化示标改变,如EP增加、ALAD降低等;(2)患儿年龄在2岁以下;(3)经环境干预2~3月后血铅水平仍持续升高。

现代医学对铅中毒的处理方法相对单一,不良反应较多,临床应用有一定的局限性,更无法用于血铅水平不很高的亚临床性铅中毒和儿童铅中毒的预防。主要药物不外两类:EDTA类金属螯合剂,以羧基(-COOH)与铅螯合而驱除,DMSA类竞争性解毒剂,以活泼巯基(—SH)夺取与细胞和酶系中结合的铅,促进铅从组织解离并使之排除。由于EDTA类药物对铅的作用并非特异性的专一功效,因此,螯合铅的同时也螯合了体内必需微量元素,在治疗过程中,有时尿锌、铜的排出还超过尿铅的排量,这种邪正俱伤的过络现象造成体内微量元素失蘅。加之排铅不彻底,蓄积在骨组织和脏器的铅于一定条件下又能重新进入血液,再度呈现铅毒性损害。

理想的驱铅药物应具备以下一些特征:(1)能降低靶细胞的铅负荷;(2)能预防或改善铅毒性引起的功能损害;(3)对其他元素在机体内的代谢没有影响;(4)药物本身没有毒性作用或毒性作用很小。目前,比较符合这些条件、临床上应用较多的驱铅药物有以下几种。

1、药理学 CaNa2EDTA静脉给药在血液中的半衰期为20~60分钟,给药后1小时可从小便中排出总药量的50%。药物进入人体后主要分布于细胞外液,脑脊液中药物的浓度可达到血浆浓度5%。药物不能进入红细胞,能很容易地通过胎盘,在胎儿体内的分布和母体内差不多。注射CaNa2EDTA后,在血药浓度上升的同时,血铅和脑组织中的铅均会一过性上升(此对铅性脑病的治疗不利)。CaNa2EDTA结合铅后从肾脏排出,可使尿铅水平较未用药时上升20~50倍。正常的肾功能为药物代谢所必需。

A必须肠道外给药,静脉注射是首选方法。口服吸收效果极差,不但无任何药理作用,反而增加铅的吸收。Ca Na2EDTA用量为每天1g/m2,用右旋糖苷或生理盐水配制成0.5%浓度后静脉滴注或分次静脉注射。用3—5天为一疗程。如果在第1疗程结束后7~14天内,血铅水平再次上升至45ug/dl以上,可再给予第2疗程。

研究发现,单独以CaNa2EDTA治疗儿童铅中毒脑病并不能降低其病死率,此可能与用药后脑组织中铅浓度反而上升有关。因为这个原因,目前对铅性脑病的治疗方案是先用二巯基丙醇,待二巯基丙醇发挥作用,同时肾脏开始泌尿后再开始用 CaNa2EDTA。

(3)治疗期间应监测肝、肾功能。尿常规中出现蛋白和细胞有形成分,血尿素氮、肌苷升高提示肾功能受累,应该停药。在治疗的第5天,肝转氨酶可能上升。但一般情况下,这是一过性的,治疗停止后约1周内可恢复到原来水平;

(4)CaNa2EDTA在驱铅的同时,也排出其他元素,如锌、铁等,治疗期间血清锌可降低30%~40%。因此在驱铅治疗结束后,应注意监测和补充上述元素。但如果在驱铅治疗期间补充这些元素,会降低药物的驱铅效果。

1、药理学 肌注给药后30~60分钟血药浓度达高峰, 2个分子的BAL能结合1个原子的重金属,形成稳定的络合物。药物和铅形成的络合物可经大便或小便排出。药物降减代谢在4小时后基本结束。大部分药物经胆汁分泌后经肠道排泄,因此,在肾功能损害情况下也能应用。药物有较高的清除骨铅的能力,对红细胞内的铅也有鳌合作用。但清除肾脏、脑组织和软组织中铅的能力逊于CaNa2EDTA。

2、用法与用量 临床上使用的制剂是10%的油剂,供深部肌肉注射用。BAL主要用于症状性铅中毒或铅中毒脑病的患儿,常与CaNa2EDTA合用。治疗时首先以75mg/m2BAL深部肌注,然后以相同剂量每4小时肌注一次,日总剂量450 mg/m2。一疗程3—5天。

青霉胺1956年开始用于职业性铅中毒的治疗。1970年首次用于儿童铅中毒病例。在美国至今尚未经FDA批准用于儿童铅中毒的治疗。但有人认为,青霉胺对血铅在40ug/dl以下的铅中毒患儿的治疗安全、有效,服药方便,且不良反应相对较小,有可能较长期用于治疗。血铅水平反跳的现象较少、较轻。

1、药理学 口服吸收良好,1~2小时血药浓度即能达到高峰,半衰期约1小时。青霉胺能与铅结合成络合物从小便中排出。青霉胺结合铅的具体机制尚可能是:(1)铅原子与青霉胺中的单一巯基结合;(2)铅与毗邻的硫和氮原子结合;(3)两个青霉胺分子结合一个铅原子。铝、镁、制酸药和食物能影响其吸收。

2、用法与用量 青霉胺可用于血铅水平在20ug/dl—40ug/dl的铅中毒患儿。治疗剂量每日25~35mg/kg。以小剂量开始可减少不良反应。开始时剂量是每日10mg/kg,一次口服。第2周增至每日20mg/kg,分2次口服。治疗前及治疗两周后随访患儿,重复测定全血细胞计数、血小板计数、尿常规、血尿素氮和肌苷。观察皮疹和胃肠道反应等不良反应。第3周以后可用全量。Sachs用青霉胺治疗1001例儿童铅中毒。经每日20~25mg/kg共4周的治疗后,血铅水平超过的50ug/dl比例,从治疗前的8.5%下降到3.8%。Shannon等对75例血铅水平在25ug/dl—40ug/dl的铅中毒儿童的研究结果是,76天的疗程能使血铅水平下降33%。

有下列情形之一者应立即停药(1)血铅水平继续升高(提示铅暴露仍在继续);(2)全身性荨麻疹;(3)血小板计数在1万以下;(4)白细胞计数在3千以下;(5)或出现蛋白尿、血尿(红细胞>10个/高倍镜视野)、脓尿(白细胞>10个/高倍镜视野)。

二巯基丁二酸(2,3-dimercaptosuccinic acid,DMSA)50年代合成的用于治疗血吸虫病的药物。1965年中国药理学家丁光生等首先发现DMSA对铅中毒可达到与CaNa2EDTA同等的治疗效果。此后,DMSA被广泛应用于职业性铅中毒的治疗。1991年1月,FDA正式批准作为口服驱铅治疗药物应用于儿童铅中毒的治疗,成为第一个正式批准口服治疗儿童铅中毒的药物。MSA疗效确切,能选择性排铅,给药方便,易为患儿和家长接受,治疗过程中无需住院,有利于降低医疗费用。DMSA的应用成为90年代儿童铅中毒治疗方面的最主要的进展。

1、药理学 DMSA口服能不完全吸收,药物吸收入血后95%与血浆蛋白结合,血药浓度在2小时后达到高峰,半衰期为48小时。DMSA能与铅结合成水溶性络合物从肾脏排出,具体机制不清。动物实验表明,DMSA的驱铅功效优于CaNa2EDTA,尤其对软组织和脑、肾组织中的铅有较强的清除能力,对铅毒性所致生化变化的改善效果也较好。

2、用法与用法 MSA在临床应用的经验尚在逐步积累中。DMSA一般只用在血铅水平在4级以上的铅中毒患儿(用于1岁以下儿童的效果和不良反应尚无研究)。前5天剂量为每次10mg/kg,每8小时口服一次。第6天起,剂量调整为每次10mg/kg,每12小时口服一次。一疗程为19天。

3、临床应用研究证明,EMSA所用剂量与血铅下降和尿铅分泌均有良好剂量效果关系。1988年Graziano等研究发现,每日30mg/kg的DMSA降血铅和逆转与铅中毒有关的生化变化的效果最佳。在停药后

在动物试验中,DMSA不但有促进排铅的作用,还有阻抑铅吸收的作用。但第二个作用未能在临床研究中证实。Stremski等对17例铅中毒儿童研究发现,患儿如果不脱离铅污染环境,DMSA并不能降低血铅水平,此说明,DMSA并不能减少铅的吸收。

注意:(1)在服药时,应确保已脱离铅污染环境;(2)治疗过程中应每周监测全血细胞计数、肝转氨酶水平和血铅水平;(3)治疗结束时也应每周检测血铅水平;(4)4%的病儿在治疗过程中出现皮疹、胃肠道不适、恶心呕吐、腹泻、食欲下降等不良反应,约6%~10%的病儿会出现肝转氨酶异常,如出现严重皮疹应停药;(5)如有必要,DMSA治疗可重复进行多个疗程,但两个疗程至少要相隔2周的时间。

succimer(Chemet) ,二巯基琥珀酸,已由FDA批准,用于螯合儿童体内的铅。该药能减少因铅中毒所致的疾病及死亡。Succimer仅获准用于血铅含量高的儿童(高于45ug/dl)。吡咯并喹啉醌(PQQ),细菌中多种重要酶类的辅基,能影响呼吸链功能与体内自由基水平。徐沁等研究发现(国家“863”项目),PQQ能降低铅中毒小鼠体内的铅含量。PQQ具有毒副作用少,不影响体内铜与锌含量,可补充铅损伤所致内源性PQQ缺乏的优点,因此,有希望成为儿童铅中毒治疗中更安全的药物。

中医药诊治疾病的独到之处,在于其思想体系是以整体观为指导,邪正兼顾,标本兼治,往往通过整体调整作用达到治疗目的。有关中医药解除铅毒,中医古代文献就有解毒方药的记载,近代却未见系统研究,见诸报道的则多以治标为主的汤剂对症治疗,如丹参活血化瘀缓解铅性腹绞痛、大承气汤通里攻下解除便秘……。但是,由于铅中毒临床症候差异很大,除了便秘的里实证,腹绞痛的血瘀证外,尚有阴虚火旺、阳虚等各症,因而对症方剂运用有很大的局限性,根本问题的解决在于治病必求其本,铅毒未能解除,对症治疗缓解症状的作用也只是暂时的。

最近有研究显示,某些中药在中医邪正兼顾的整体观理论指导下,立法处方以解毒祛邪为本,辅以健脾扶正,初步临床应用效果良好,不但能有效地降低机体的铅负荷,与西药相比,有其不良反应小、排铅选择性高(对其他元素的代谢过程影响较小)等优点。在职业病防治的研究中,报道较多的有“康达饮”中药排铅饮料(实验之中,未上市)。中药“臣功智子”也具有益智和促进排铅的作用。其确切的效果有待于进一步的临床验证。

通过驱铅治疗,血液中的铅被驱铅药物结合从体内排出,血铅水平迅速下降。一般驱铅疗程结束后,血铅水平均在25ug/dl以下。但是,由于血铅的迅速下降,血铅和骨铅之间原有的平衡被打破,大量的骨铅会向血液池转移,以求得新的动态平衡。这一过程使得血铅水平在短期内急剧回升,有时可能接近原有的水平。这种血铅水平的反跳现象在临床上颇为常见,特别在慢性铅暴露时间较长的儿童,往往要经过驱铅—血铅反跳—再驱铅—再反跳—再驱铅—再反跳等多疗程的多次反复治疗后,才能将骨组织中的铅逐渐清除。

为了解治疗后的血铅反跳情况,应在疗程结束后的7~21天再次进行血铅测定,以决定是否有必要再次进行下一疗程的治疗。原则上用BAL或CaNa2EDTA驱铅的患儿,在驱铅治疗结束后,应每周门诊随访,共4~6周,然后每月门诊随访一次,共12个月。用DMSA治疗的患儿,可隔周随访一次共3~4次(6~8周),然后每月一次共4~6次。随访的内容包括:血铅测定、铅中毒有关的症状和体征,以及环境状况的改善情况等。

合理的营养措施能提高机体各系统的抵抗力,增强对有毒物质的代谢解毒能力,减少毒物吸收并促使其转化为无毒物质排出体外,有利于康复。必须指出铅污染人群与毒物脱离接触后的一段时期内,先前进入体内的铅仍会蓄积体内继续发生毒性作用,或身体各器官由于受铅的损害尚未恢复正常。因此仍然需要针对毒物的性质给予必要的保健措施 。

目前普遍存在的儿童铅中毒问题,多为轻度或中度慢性蓄积中毒,临床表现往住不明显。因孕产妇和儿童处于特殊的生理阶段,机体对营养素的需求度和对毒物的敏感性都比较高,安全排毒、合理营养就成为防治最重要的手段。

事实上,利用营养素来促进排铅和防铅半个世纪前即为人们所认识,以钙磷和维生素等为主的营养品这些年来相继问世提供给铅作业工人进行保健。直到20多年前,一种由氨基酸、维生素和矿物质组成的复方制剂-“Lead-X”-投放市场,儿童铅中毒非药物防治才步入轻松自如的新天地。

我国至今尚缺乏专门用于儿童铅中毒防治的营养保健品。2000年7月,受中国政策科学研究会铅防治问题研究组的委托,中国营养学会的专家们根据我国儿童的饮食特点对复方制剂“清乾牌力德希”(Lead-X)进行了改进和研发,华西医科大学、甘肃省医学科学院、兰州医学院和国内数家医院对其安全性和促进排铅功能进行了大量的实验,实验证明“清乾牌力德希”属无毒级食品,具有阻止铅吸收和促进铅排泄的保健功能,连续服用一个月可以明显降低机体血液、肝脏和骨骼中铅的含量,增加人体尿铅的排出,而不影响钙和锌的排泄。“清乾牌力德希”以钙和维生素C等为主要成分,得到哈佛公共卫生学院Yawen Chen教授、美国疾病控制中心 Carol Balleu教授和上海第二医科大学附属新华医院沈晓明教授等研究成果强有力的支持。通过卫生部组织的专家评审和保健食品认证工作,目前,已投放市场,她为我国儿童铅中毒防治工作带来安全可靠的利器。

“清乾牌力德希”是中国众多铅防治专家近年来共同努力的结晶。它充分考虑了我国儿童、孕产妇营养膳食的结构和特征,科学配方,精心制作而成,经全国大范围的临床的研究证明,长期服用可有效促进排铅,明显降低血液、骨骼和其它脏器中铅的含量,而不影响钙、锌和铁等营养素的代谢和平衡,因此,是我国开展儿童及孕产妇铅中毒非药物驱铅工作,实施零铅工程最理想的选择。

华西医科大学公共卫生学院对“清乾牌力德希”促进排铅功能进行了实验总评价:“力德希”对小鼠体重无不良影响,对高铅摄入的小鼠有促进排铅作用。可明显降低小鼠血铅含量、肝铅含量和股骨铅含量。受试人群每天服用“清乾牌力德希”4-6片,连服30天后,人体血铅水平明显降低。“清乾牌力德希”对尿铅、尿钙、尿锌影响的动态研究也显示,受试者服用“清乾牌力德希”后尿铅排泄量明显增加,而尿钙和尿锌的排出量无明显差异。即“力德希”对人体具有促进排铅作用,而不影响钙和锌的排泄。毒理学检测表明,“清乾牌力德希维果粉糖咀嚼片”无明显毒性。

“清乾牌力德希维果粉糖咀嚼片”是卫生部批准的具有“促进排铅”功效的保健品,为果奶香型异形咀嚼片,适用于儿童、孕产妇及铅污染接触人群。用法:1.2克/片,2-3片/次,2次/日,嚼服或含服。

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2022-11-26 10:02:13