糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），个中2型患者占糖尿病病例的80%以上。目前，看待1型糖尿病的医疗，筹议倾向是开辟给丹方便、有用的胰岛素制剂及代用品。而看待2型糖尿病的医疗，古板的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，而且无法底子制止胰岛β细胞的进一步坏死,导致胰岛素依赖。跟着对糖尿病根本表面筹议的长远，加深了对胰岛β细胞心理学和胰岛素外周影响机制的体会，已研制出具有众种影响机制的新型抗糖尿病药物用于临床评议和医疗［1,2］。

磺酰脲类降糖药都具有R1-SO2NHCONH-R2基础构造。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R1为简便代替的苯，R2为脂肪侧链。第二代药物R1为含酰胺基团的庞杂构造，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服招揽疾，且激励低血糖、粒细胞裁汰以及血汗管不良响应的发作率较小。格列美脲是个中卓绝的一个。该药由HMR公司于1995年开始上市，FDA已同意孤单口服或与胰岛素合伙应用医疗糖尿病。6mg,qd或bid,po（3mg×2），都可能得到相仿的全天血糖驾御效益。

1.2非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物构造固然分歧，但影响机制却有相仿之处，均为通过逼迫ATP依赖性钾通道，酿成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道盛开，使β细胞的Ca2+内流增众，诱发胰岛素渗透。它们的分歧之处正在于对β细胞的贯串部位分歧。

第一个进餐时服用的葡萄糖调动药。Boehringer Ingelheim公司(德国)研制，Novo Nordisk公司开辟，1998年4月正在美国初度上市，同年10月正在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，构造中含有一个手性碳原子，活性具有立体抉择性，S(+)构型是R(-)构型活性的100倍，临床上应用S(+)异构体。该药无论空心或进食时服用均招揽优越，30～60min后达血浆峰值，并正在肝脏内由CYP3A4酶系急速代谢为非活性物，大个人随胆汁摈弃，仅有<6%经肾脏渗出，较实用于肾成效阻碍者。血浆t1/2约1h，低血糖发作率较低，与二甲双胍适用有协同影响，但会增众低血糖危害。餐前服用1～4mg可使HbA1c低浸1.3%～1.9%。口服片剂有0.5，1，2mg规格。

开始由HMR公司和Yamanouchi公司正在日本上市，迩来Novartis公司已竣事Ⅲ期临床试验，并正在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，以为或者优于瑞格列奈［5］。该药对β细胞的影响更连忙，连续期间更短，对界限的葡萄糖浓度更为敏锐而易于响应。餐后0.78h胰岛素程度达峰值（瑞格列奈为0.92h），给药1.5h后胰岛素程度与劝慰剂犹如（瑞格列奈为4h）。因为裁汰了总的胰岛素接触，削弱餐时的葡萄糖震荡，因而诱发低血糖的危害更小。最佳的服用剂量为120mg,qid，饭前10min及睡前各1次。

1.3胰高血糖样肽-1［6］AC2993胰高血糖样肽-1（GLP-1）是前胰高血糖素原的片断，通过与一种位于β细胞外面的特异性受体贯串，刺激胰岛素渗透，同时角逐胰高血糖素受体，低浸胰高血糖素浓度。其利益是皮下打针后，很疾被一种特异性卵白酶DDP-Ⅳ降解，很少惹起低血糖，但其弱点是务必打针，而打针的GLP-1又不行供给心理震荡的GLP-1程度。以是开辟给丹方便的剂型和非肽类GLP-1兴奋剂是新的筹议倾向。Amylin公司的AC2993已正在美国申请临床（IND）。本品是39-氨基酸众肽，具有GLP-1的抗糖尿病影响，但影响期间更长。Ⅰ期筹议讲明，它正在血糖浓度高时刺激胰岛素渗透，但正在低血糖期则不会，可能使葡萄糖程度和餐后胰岛素响应寻常化。AC2993也调动胃排空，减慢摄入的养分物质进入血液。永远皮下打针可低浸体重。其他给药途径（舌下、肺、气管及鼻）均有活性。

近年来筹议讲明，胰岛素抵拒正在2型糖尿病的发作、生长中起着极为紧急的影响。开辟和应用能普及患者胰岛素敏锐性的药物，改正其胰岛素抵拒状况，对该病医疗有着极端紧急的事理。

2.1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开辟的一种很有前程的胰岛素增敏剂，这类药物正在构造上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开辟出的一系列化合物具有分歧亚基，其药理特性各不相仿，但它们都能改正胰岛素抵拒状况，厘正糖及脂质代谢分外。噻唑烷二酮类的影响机制尚未十足阐明，有人以为与其能逼迫脂肪源性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的爆发相闭。其受体目前已基础确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ（PPAR-γ），该受体属核受体，正在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素渗透没有影响，于是恳求患者务必有胰岛素存正在，也即是说患者并不是胰岛素绝对亏欠，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶机闭的敏锐性低浸，导致胰岛素不行敷裕表现影响。

2.1.1曲格列酮（troglitazone）［7］该药1996年经FDA同意，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司正在日本、美国和英国发卖。但因其肝毒性等不良响应，1997年12月被英国MCA撤除，并于本年被FDA和日本撤除。

环格列酮（ciglitazone）正在Ⅲ期临床筹议中浮现具有肯定的毒副影响，不适合永远应用而被摈弃正在临床除外。SmithKline Beecham公司的筹议职员通过对其体内代谢物的筹议浮现，AD-4743具有比母体化合物更强的成效，况且化合物的logP值与生物活性亲切联系。环格列酮和AD-4743的logP值辨别为3.57和1.48，以是制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基肖似物。个中一个N-(2-吡啶基)氨基肖似物BRL-49653(logP=1.37)被选出作进一步筹议,浮现其活性是环格列酮的1 000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)孤单行使或与二甲双胍合伙行使医疗2型糖尿病于1999年5月已正在美国得到FDA同意。该药迄今尚未浮现与肝毒性联系，正在美国的发卖价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮爆发不良响应的底子来因尚未弄清，FDA创议正在医疗出手前检验患者的酶程度，并正在第1个12月中每2个月检测1次，从此仍按期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不须要与食品沿途服用。患者行使8mg/d，其HbA1c程度低浸1.5%，血糖程度消浸4.26mmol/L，况且血糖驾御长达12个月。该产物的不良响应为惹起舒张压昭着消浸、体重增众、水肿、LDL胆固醇程度升上等［9］。

该药于1999年7月得到FDA同意，由武田公司和Eli Lilly公司合伙引进美国商场,与曲格列酮和罗格列酮激烈角逐。材料讲明，经26周医疗患者均匀HbA1c程度低浸1%（30mg组）和1.4%（45mg组），而正在初度医疗的患者中，每次服用时相应的血糖程度消浸为1.3%和2.6%。其血糖低浸影响与罗格列酮比拟无明显性差别或稍低，但正在降血脂方面较好。

本品举动单药医疗或合伙医疗时血甘油三酯明显低浸及HDL明显增众，LDL则无昭着改革；正在肝毒性目标上，FDA照料委员会得出的结论为：安宁、简直未体现出或没有肝毒性爆发的或者性，估计上市后仍会创议做按期肝酶检验。闭于体重增众及浮肿等不良响应，与罗格列酮犹如 。

其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189，开端的临床筹议已显示出其正在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，况且可能低浸总胆固醇，VLDL，LDL并增众有益的HDL胆固醇，而正在毒性筹议方面亦以为是安宁的。Mitsubishi Chemical公司的MCC-555正处于Ⅱ期临床筹议阶段，它们正在医疗2型糖尿病及其并发症方面很有潜力。

双胍类口服降糖药闭键有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少惹起乳酸中毒，故应用最为寻常，目前已盘踞美国医疗糖尿病药物商场的28%。不过该药正在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和Merck KGaA将开辟逐日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药合伙用药，以延伸该药的应用限期。

本品并不直接刺激胰岛素渗透，而闭键是通过逼迫肝脏的糖异生，鼓动外周胰岛素靶机闭对葡萄糖的摄取和运用来改正肌体的胰岛素敏锐性，能昭着改正患者的糖耐量和高胰岛素血症，低浸血浆逛离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯程度。闭键不良响应是消化道症状，有心、肾成效阻碍的晚年患者有发作乳酸中毒的危害。筹议显示，该药的降糖影响正在500～3 000mg之间存正在剂量依赖相闭，其改正胰岛素敏锐性的效益平常需用量正在1 500mg/d以上才昭着，而这正在我国却是用量上限。

2.3β3-肾上腺素受体兴奋剂β3受体闭键参预机体的脂肪剖释和产热流程。β3受体兴奋剂可昭着裁汰白色脂肪机闭，并鼓动棕色脂肪机闭的产热流程，从而减轻体重，增众脂肪机闭的胰岛素受体数，改正高血糖及高胰岛素血症。

该药由SmithKline Beecham公司开辟，现实行Ⅱ期临床筹议。动物尝试讲明，0.005～5.0mg/(kg*d)可能减轻体重、裁汰体内白色脂肪机闭，普及机体葡萄糖耐受量，改正高血糖，低浸血清胰岛素程度。

本品由Wyeth-Ayerst公司开辟，目前也正在实行Ⅱ期临床筹议。它是目前抉择性最强的β3受体兴奋剂之一，对 β3受体的亲和力是对β1，β2受体的30 000和1 000倍，不易惹起心律反常和血压升高。壮健意愿者给药4周可睹胰岛素活性的增众，但延伸给药期间，这种效应渐渐消逝，或者是由于体内β3受体数的下调所致。目前正在开辟的β3受体兴奋剂尚有SR-586511A，Co40-2418等，它们均处于Ⅱ期临床筹议阶段。

2.4胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-卵白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素角逐该受体，从而阻断其影响。目前正正在筹议的极少影响较强的众肽类药物囊括去组氨酸1［谷氨酸9］- 胰高血糖素酰胺和去组氨酸1,去苯丙胺酸6［谷氨酸9］-胰高血糖素酰胺等。因为肽类药物的代谢安谧性和未便于口服等身分，促使人们寻找非肽类药物［14］。

动物试验讲明，本品与受体贯串的IC50为4μmol/L，逼迫胰高血糖素刺激开释cAMP的IC50为7μmol/L，但该药的部分是受体抉择性差。目前尚处于临床前筹议阶段。

该药由Novo Nordisk公司开辟，为第1个非肽类角逐性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲协力IC50为20μmol/L,逼迫胰高血糖素影响IC50为9.1μmol/L。构效相闭筹议讲明，儿茶酚构造中，正在4-OH存正在时,3-OH可能改革为-Cl或-OMe(受体亲协力IC50辨别为12μmol/L和41μmol/L);苯并咪唑环上5-位t-Bu代替,受体亲协力IC50为5.4μmol/L,其他构造均为活性所务必,任何改革均低浸以至吃亏受体亲协力。该药尚处于临床前筹议阶段。

2.5脂肪酸代谢搅扰剂逛离脂肪酸（FFA）可通过葡萄糖-脂肪酸轮回逼迫外周机闭对葡萄糖的摄取和运用，使胰岛素抵拒进一步加剧。目前以为FFA是惹起胰岛素抵拒的最闭键非激素物质之一。脂肪剖释的加强和长链脂肪酸氧化的加快可能逼迫葡萄糖的氧化、增众糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。

本品由Non-industrial Source公司开辟，目进展行Ⅱ期临床筹议。该药为肉碱脂酰移动酶Ⅰ(CPTⅠ)逼迫剂，可特异性逼迫长链脂肪酸氧化，增众葡萄糖运用，逼迫糖元异生，能昭着低浸血糖，同时有肯定水平的降血脂和抗酮血症影响。

本品目前由Novartis公司实行Ⅰ期临床筹议。该药为肉碱脂酰移动酶Ⅱ(CPTⅡ)逼迫剂，通过裁汰线粒体辅酶A的爆发，间接逼迫CPTⅡ活性，逼迫糖异生，低浸血糖。动物尝试讲明，其降血糖ED50=65μmol/kg,并可能低浸血浆甘油三酯、胆固醇、逛离脂肪酸程度。

2.6其他胰岛素增敏剂尚囊括腺苷A1受体兴奋剂，如SDZ-WAG-914等。腺苷A1受体闭键分散正在肾脏、脑和脂肪机闭，与Gi卵白贯串后可低浸细胞浆内cAMP程度，从而逼迫脂肪剖释，裁汰逛离脂肪酸开释，改正糖尿病患者的胰岛素敏锐性，低浸血糖程度。胰岛素降解逼迫剂，如氯喹和羟基氯喹通过逼迫胰岛素酶的活性或直接逼迫细胞外途径的胰岛素降解，使胰岛代偿性渗透胰岛素裁汰，并改正胰岛素抵拒状况。ACE逼迫剂和α-受体阻滞剂则闭键通过扩张血管来增众骨骼肌的血流量，普及骨骼肌对葡萄糖的摄取和运用，增众机体的胰岛素敏锐性。它们正在低浸血压的同时，还低浸血糖、改正糖耐量，并有昭着的肾脏爱护影响。如卡托普利、赖诺普利已被同意用于医疗1型糖尿病惹起的肾病。其他尚有肌醇及其衍生物、钒酸盐、TNF-α拮抗剂等。

3.1α-葡萄糖苷酶逼迫剂其影响机制是逼迫小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物剖释成单个葡萄糖，未剖释的碳水化合物抵达小肠的中下段，并使得这些部位的α-糖苷酶活性增众，剖释碳水化合物 成单个的葡萄糖并招揽入血，以是它们可能使血糖安定且迂缓地坚持正在肯定程度。此类药物对1，2型糖尿病均实用。目前闭键有3个α-葡萄糖苷酶逼迫剂用于临床。

本品是由Bayer公司推出的第1个α-葡萄糖苷酶逼迫剂，1990年正在德国上市。出手服用剂量为50mg/次，tid,随进餐时服用，平常最大剂量300mg/d。可能孤单应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合伙应用，裁汰后者用量。其闭键的不良响应为腹部不适、胀气、排气等消化道响应，自身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类适用时会增众低血糖危害。

本品由Takeda公司1994年正在日本上市。闭键影响是逼迫饭后血糖的升高，还可能防备糖尿病并发症的发作和生长。临床筹议讲明，看待正在驾御饮食，恰当增众运动的根本上加磺酰脲类降糖药效益欠佳的2型糖尿病患者，加服本品，饭前口服0.2～0.3mg，tid,经24周医疗，患者空心血糖（FBG）消浸1.02mmol/L,饭后2h血糖（BG）为2.12mmol/L, HbA1c为7mg/L。若单用本品医疗，FBG消浸1.39mmol/L,2hBG为2.88mmol/L,HbA1c为8mg/L。不良响应闭键为腹胀和排气。

本品由Bayer公司开辟，1998年最先正在德国上市。其构造肖似葡萄糖 ，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对α-葡萄糖苷酶有强效逼迫影响，当其浓度为0.1～5.0μg/ml时，对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的逼迫率最高，辨别达97.1%和96.7%，同时使α-葡萄糖苷酶活性低浸56.4%。口服招揽连忙，低剂量招揽十足，高剂量（≥5mg/kg）时，则展示昭着饱和状况。正在拉美实行的为期1年的双盲对比试验讲明，以剂量50，100，150和200mg，tid，用药组HbA1c及血糖、血胰岛素程度昭着改正，100mg剂量以上组胃肠道不良响应发作率较高。

3.2淀粉不溶素(pramlintide)［20］amylin是由胰岛β细胞渗透的一种37氨基酸众肽。由Amylin公司开辟的pramlintide是该众肽的25,28,29位脯氨酸代替肖似物。该药闭键影响机制是减慢胃肠道排空及对养分物质的招揽，也或者是裁汰食品诱发的胰高血糖素开释，目前处于Ⅲ期临床筹议中。迩来，该公司宣传安置于本年向美国和欧洲申请发卖许可证。最新的筹议结果与1999年报道的第1项正在欧洲和加拿大实行的Ⅲ期临床筹议结果纷歧律，这些正在美国实行的另2项Ⅲ期临床试验，其阳性结果讲明该药物对患者有永远的甜头。1型糖尿病患者用药医疗24个月后，血糖驾御改正,HbA1c均匀低浸0.4%，看待2型糖尿病患者，用药6个月后患者显示血糖有昭着消浸,HbA1c均匀低浸0.7%～0.8%。其它该公司还报道，经24个月医疗者，体重维持稳定或略减轻，这与他们血糖驾御的趋向是平行的。

醛糖还原酶（aldose reductase,AR）是聚醇代谢通途中的闭节限速酶。70年代出手，AR逼迫剂成为糖尿病医疗筹议界限的新热门。巨额动物尝试和临床筹议讲明，AR逼迫剂可能有用改正机体聚醇代谢通途分外，从而抵达防备和延缓糖尿病并发症的目标。

本品由Wyeth-Ayerst公司1989年开始正在爱尔兰上市，实用于糖尿病患者继发性的外周感应性神经疾病医疗。200mg/kg剂量可能有用地改正患者感应分外以及运动感应性神经传导阻滞，但因为正在大领域随机双盲临床试验中，未能体现出足够的疗效，并会惹起视觉损害、肾衰竭，没能通过FDA审查，并于1996年从商场上撤除。

本品口服20～50mg/kg可能逼迫坐骨神经和尾部神经的传导速度消浸。口服40mg/kg可能逼迫坐骨神经中神经纤维密度的消浸。该药可能有用防备并改正糖尿病并发的末梢神经阻碍、振动感应分外等症状。1996年正在日本实行的大领域临床试验讲明，5 049例糖尿病并发的精神病变患者服药3～12个月，主观症状改正率为75%，神经成效改正率为36%，不良响应发作率仅为2.5%。迩来已正在日本上市。

正正在筹议的醛糖还原酶逼迫剂种类良众，如Sanwa Kagaku公司的海因类化合物SNK-860, Fujisawa公司的zenarestat, Pfizer公司的zopolrestat均已进入Ⅲ期临床筹议。但这类药物的生长受到疗效和不良响应两方面身分的困扰。Pfizer公司的海因类产物sorbinil就因紧要过敏响应而被终止筹议。别的，很众醛糖还原酶逼迫剂正在体外试验活性很好，行使正在体内动物模子也体现有用影响，但正在临床筹议中往往缺乏活性，这虽然与生物个人差别相闭，但目前开辟的醛糖还原酶逼迫剂缺乏酶逼迫潜心性也是紧急来因。

看待1型糖尿病平常采用运动饮食疗法和胰岛素驾御血糖程度的合伙医疗。科研职员正在开辟胰岛素肖似物并寻找更便利的输药体例方面做了巨额职责，目前已有众种产物面市。

5.1速效胰岛素Insulin Lispro由Lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸职位反常的胰岛素肖似物。它能急速起效，且可能正在饭前15min内打针，而老一代产物需正在饭前30～60min给药。Novo Nordisk公司迩来注册的天冬胰岛素（Insulin Aspart）也是模仿胰岛素饭后连忙起效的短效胰岛素产物。

5.2长效胰岛素HMR公司迩来获准注册其长效胰岛素肖似物甘精胰岛素(Insulin Glargine),估计正在2000年上半年上市.该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个分歧,这一改观改革了其从皮下机闭到血液的开释速率,以是每天只需给药1次,确保正在24h内连续释药而无峰值改观。Novo Nordisk公司开辟的长效肖似物NN304可使患者正在睡前应用较大剂量而不致惹起夜间低血糖及朝晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素夹杂，开辟一种复合型可溶性/晶体胰岛素产物NovoMix正正在做Ⅲ期临床，它能急速起效而且疗效良久。

糖尿病医疗用药除了以上先容的除外，尚有一氧化氮合酶逼迫剂，如氨基胍［24］能抉择性地逼迫诱导型一氧化氮合酶(iNOS),制止白细胞介素-1(IL-1)诱导的胰岛素渗透亏欠，减轻糖尿病惹起的血管性能阻碍，目前正在美国实行Ⅲ期临床筹议。胰岛素样发展因子-1(IGF-1)通过与特异性受体贯串而表现胰岛素样影响。目前可能通过基因重组技能出产IGF-1供临床应用。但其闭键弱点是短期和永远不良响应的发作率较高，况且用一种发展因子实行永远医疗的做法尚存疑义。目前Genentech公司的产物已正在实行Ⅲ期临床筹议。某些减肥药如1997年上市的西布曲明(sibutramine)和1998年上市的Orlistat等用于改正肥胖症患者的脂肪代谢，正在医疗糖尿病性肥胖症方面也表现着紧急影响。

跟着对糖尿病清楚的加深，已冲破了1型，2型糖尿病正在医疗上的领域，医疗药物的化学构造也冲破了古板的磺酰脲类、双胍类等基础构造，新的影响机制药物不息进入临床，估计不久正在糖尿病防治药的开辟上会有新的冲破，使糖尿病患者能更好地驾御血糖程度，制止糖尿病并发症的发作、生长，进一步普及患者的糊口质地。

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